En utilisant les dernières technologies, y compris le séquençage des foies de souris et d’humains et l’imagerie 3D de souris pour identifier les principales cellules hépatiques qui produisent du tissu cicatriciel, les chercheurs ont découvert des cibles médicamenteuses pour la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). La recherche a été menée par des chercheurs de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï.
À l’aide de ces nouvelles méthodes, les chercheurs ont découvert la communication réseau-cellule qui entraîne des dommages à mesure que la maladie du foie progresse. Les résultats, publiés en ligne le 4 janvier dans La science de la médecine translationnellepeut conduire à un nouveau traitement.
Caractérisée par une stéatose hépatique et souvent associée au diabète de type 2, à l’hypertension et à l’hyperlipidémie, la NAFLD est une menace mondiale. Aux États-Unis, on estime que 30 à 40 % des adultes sont touchés par cette maladie, et 20 % de ces patients présentent un stade avancé appelé stéatohépatite non alcoolique, ou NASH, qui se caractérise par une inflammation du foie et peut progression vers la cicatrisation. Avancée. (cirrhose) et des dommages au foie.
La NASH est également la cause de cancer du foie qui connaît la croissance la plus rapide dans le monde. Étant donné que les stades avancés de la NASH sont causés par l’accumulation de fibrose ou de cicatrices, les efforts pour bloquer la fibrose sont au centre des efforts pour traiter la NASH, mais il n’existe actuellement aucun médicament approuvé.
Dans le cadre des expériences, les chercheurs ont effectué un séquençage à noyau unique dans des études parallèles sur des souris NASH et le foie humain de neuf sujets atteints de NASH et de deux témoins. Ils ont trouvé un nombre partagé de 68 paires de cibles médicamenteuses potentielles pour les deux types. De plus, les chercheurs ont étudié l’un des deux en testant un médicament anticancéreux existant chez la souris comme preuve de concept.
“Nous avons cherché à comprendre la base de cette cicatrisation fibreuse et à identifier des cibles médicamenteuses qui pourraient conduire à de nouveaux traitements pour la NASH avancée en étudiant les cellules étoilées hépatiques, qui sont les cellules qui créent des cicatrices dans le foie”, a déclaré l’auteur principal de l’étude. Scott L. Friedman, MD, Irene Professeur de médecine et Dr. Arthur M. Fishberg, doyen de la découverte thérapeutique et chef des maladies du foie à Icahn Mount Sinai. “En combinant cette nouvelle méthode d’imagerie du foie en verre – une méthode avancée de purification des tissus qui permet une analyse détaillée – avec l’analyse de l’expression génique dans des cellules étoilées individuelles, nous avons révélé une nouvelle compréhension de la façon dont ces cellules développent des cicatrices. lorsque la NASH progresse vers la phase terminale.”
Les chercheurs ont découvert que dans les maladies avancées, les cellules étoilées créent un réseau, ou maillage, de connexions entre elles qui facilite ces 68 connexions différentes qui n’ont pas été observées dans cette maladie.
“Nous avons confirmé l’importance d’une telle paire de protéines, NTF3-NTRK3, en utilisant une molécule qui a déjà été développée pour inhiber NTRK3 dans les cancers humains et nous l’avons repensée pour améliorer son efficacité en tant que nouveau médicament contre la fibrose NASH”, a déclaré le premier auteur Shuang (Sammi) Wang, PhD, instructeur au Département des maladies du foie. “Cette nouvelle compréhension du développement de la fibrose suggère que la fibrose avancée peut avoir un répertoire diversifié de signaux qui accélèrent la cicatrisation des plaies, ce qui représente un ensemble de cibles médicamenteuses jusqu’alors inconnu.”
Les chercheurs émettent l’hypothèse que les circuits de communication entre les cellules changent à mesure que la maladie progresse, de sorte que certains médicaments peuvent être plus efficaces plus tôt et d’autres plus tard. Et ce médicament peut ne pas fonctionner à tous les stades de la maladie.
Les chercheurs travaillent actuellement avec des chimistes d’Icahn Mount Sinai pour développer davantage les inhibiteurs de NTRK3 pour le traitement de la fibrose hépatique. Ensuite, les chercheurs prévoient de surveiller tous les candidats dans un système de culture cellulaire, suivi de tests dans des modèles précliniques de maladie du foie, comme ils l’ont fait pour NTRK3. En outre, ils espèrent étendre leurs efforts pour déterminer si des interactions similaires entre les cellules fibrogènes sous-tendent la fibrose d’autres tissus, notamment le cœur, les poumons et les reins.
L’article s’intitulait “Un circuit de signalisation autocrine dans les cellules étoilées hépatiques sous-jacentes à la fibrose avancée dans la stéatohépatite non alcoolique”.
Ses autres co-auteurs sont : Kenneth Li (Icahn Mount Sinai) ; Eliana Pickholz Li (Icahn Mont Sinaï); Ross Dobie (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Kylie P. Matchett (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Neil C. Henderson (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Chris Carrico (Gordian Biotechnology, Californie); Ian Driver (Gordian Biotechnology, Californie); Martin Borch Jensen (Gordian Biotechnology, Californie); Li Chen PharmaNest, Inc., NJ); Mathieu Petitjean (PharmaNest, Inc., NJ); Dipankar Bhattacharya (Icahn Mont Sinaï); Maria I. Fiel (Icahn Mont Sinaï); Xiao Liu (Université de Californie) ; Tatiana Kisseleva (Université de Californie) ; Uri Alon (Institut Weizmann des Sciences, Israël) ; Miri Adler (École de médecine de l’Université de Yale, CT); Ruslan Medzhitov (École de médecine de l’Université de Yale, CT).
Ce travail a été soutenu, en partie, par des fonds des National Institutes of Health Grant Nos. R01DK56621, R01DK128289, TR004419, P30CA196521, R01DK099205, R01DK8,50101AA2 R05010101AA290101AA2 P30101AA2 P30101AA2 P304CA196.
